口服免疫耐受作用

口服免疫耐受作用牽涉到兩種免疫機制有關，就是“旁路抑制”和“抗原介導免疫抑制”。身體在攝入抗原以後，例如二型膠原蛋白，這兩種免疫機制單獨或共同產生了“口服免疫耐受作用”。

抗原是決定是否誘發免疫機制類型的主要因素：

A.攝入小劑量抗原時，產生由調節性T細胞介導的免疫耐受反應，此屬旁路抑制，是主動抑制，如每天每次只能攝入少量的二型膠原；

B.攝入大劑量抗原時，誘發產生抗原介導的免疫耐受反應，此屬被動抑制，如每天兩次攝入相對大量的二型膠原。兩種不同的口服免疫耐受機制並不是彼此孤立的，而是相互結合的，只有“少吃多餐”，才能較好地產生“口服免疫耐受作用。

一、旁路抑制（Bystander suppression）：是由小劑量口服抗原,通過腸道引發調節性T細胞產生免疫反應形成的。攜帶特異抗原的調節性T細胞從腸道遷移到淋巴器官，再進入 血液循環系統，一旦遭遇和識別到相同或類似的病變組織抗原，調節性T細胞受到刺激並分泌抑制型細胞因數，比如TGF-β和細胞介素-2或細胞介素-10， 這些細胞因數反過來作用於活性輔助性T細胞（Th1），抑制其活性，減輕免疫系統對關節組織的攻擊，緩解炎症反應，使多年來患者難以忍受的關節疼痛、僵 硬、變形等症狀得到明顯改善。這個過程就是公認的“旁路抑制”。
進一步而言，由於免疫耐受抗原具有誘導產生調節性T細胞並刺激它們在病變部位產生抑制型細胞因數的功能，同時，免疫耐受抗原無需與活化輔助性T細胞的抗原 結構完全相同，它們只要定位在靶組織的炎症抗原周圍即可發揮有效的作用。因此,補充二型膠原一方面可以通過免疫抑制減輕炎症反應，另一方面可直接補充修復 關節損傷所需的骨膠原等結構成份,使關節病變和關節磨擦導致骨膠原缺少而產生的嘎嘎作響等症狀得到明顯的改善。已有證據表明“旁路抑制”是自身免疫系統疾 病“口服免疫耐受作用”的主要機制，口服抗原攝入24-48小時後，小腸淋巴中就可發現調節性T細胞。

二、抗原介導的免疫抑制（antigen-mediated immunological depression）：這是高劑量口服抗原引發的免疫活性輔助性T細胞功能的無應答和麻痹狀態。在這種狀態下，輔助性T細胞失去了對特異性抗原的反應能 力，當口服抗原劑量足夠高時，這一機制可以幫助減輕與自身免疫性疾病有關的關節炎症反應 。

抗原呈獻作用

Cytokine細胞激素

細胞激素是分子量在 8～25kD 的醣蛋白，它們是由Th細胞受到刺激時，釋放出來，可以活化B細胞，除了作用到免疫細胞，其他細胞如內皮細胞，神經細胞，腦部都會受到影響，它透過與高親和力的激素受体(cytokine receptor)結合，使得它的量非常少時如 pg/ml，即能產生功能，它的作用方式可以是自我作用方式(autocrine)，影響到其他周遭細胞的方式(paracrine)，不同細胞激素之間可以利用加成作用(synergy)，連續作用(sequential)或拮抗作用(antagonism)等不同的方式彼此作用。

細胞激素的二大特性是多效性(pleiotrophic)和過多性(redundant)，一個細胞激素可以發揮多重的生理功能(multiple physiological effects)，另一方面，不同細胞激素的功能又重疊，如 TNF? 和IL-1或IL-4 和 IL-13功能類似。這可能是生物在演化上，因為功能重要，所以有備用的保護作用。

抗原和抗體

抗原(antigen)和抗體(antibody)這兩個名詞在免疫學來說，可以說是基本的架構，抗原即是外來的物質，也就是像賊一樣的東西，要講的更專業一點就是勿來物上面某個可以被辨認的蛋白質片段；抗體就是警察囉，負責保護身體的安全，學術上的說法是免疫細胞上面，可以專門來辨認和結合抗原的部分；那免疫系統到底怎麼來保護我們呢？

身體的第一道防線為外皮組織如皮膚，可以隔絕外來物入侵。但是萬一皮膚被攻破了，有害物質進入了身體，我們必須要立刻產生一個主動的防衛系統，以消滅外來的入侵者。但是外來物質並不一定是不好，這些賊裡面也可能有臥底(類似無間道裡的梁朝偉)，如何辨認出敵我，何者為自身本體的細胞 (self)？何者為外來細胞(non-self)？這需要靠細胞與細胞之間的溝通，如同內分泌系統一般，賀爾蒙上的ligand與受體上的 receptor結合，才能將訊號轉換，產生適當的反應(response)。

在免疫系統之中，當抗原進入多細胞生物體內時，身體會針對此抗原而引發抗體(antibody)與之抗衡。當抗原A第一次進入體內時，多細胞生物需要一段時間才能產生抗體，當抗原A第二次進入體內，抗體則會立即產生，且抗體濃度變得比第一次高出許多，時間越久，抗體濃度仍能保持在一定的水準之上，不會如第一次接觸抗原時容易消失，這就是後天免疫。下次當抗原A第三次進入時，又會產昇更強烈的反應，所以有些人的過敏反應可能會致死的原因在於此，你不知道下一次的反應會比第一次的反應強烈多少，是不可預期的．此種免疫反應具有特異性，只針對某一種抗原，若是其他如抗原B入侵時，則會產生另一次的第一次免疫反應，並產生一次濃度較低的B抗體。

當第一次免疫反應結束後，少數的淋巴細胞會轉變為記憶細胞(memory cell)，而其上的抗體會辨認某一特定抗原。若是相同的抗原再度入侵時，第二次免疫反應會立即產生，淋巴細胞即大量增生，使抗體濃度急速提高。某些記憶細胞可以存活很久，如我們注射的天花疫苗，在產生了抗體之後幾乎可以終身免疫。

抗體是由B細胞所製造的蛋白質，此種細胞具有製造抗體蛋白的基因。身體可以針對不同的抗原製造出可與之結合的抗體。抗原可以是蛋白質、DNA、碳水化合物或小分子的化學物質，因為其可能性無窮，則與之結合的抗體也必須有無限多，表示製造抗體的基因組合亦為無限多。但是在有限的基因之中，如何產生出無限多的基因組合，這一直是困擾大家的問題。

抗原和抗體之間存在著鎖和鑰匙的關係，都是成雙成對的，並沒有那種萬能鑰匙可以把所有的鎖都打開的事情。

抗原(antigen)是指任一化學物，能被抗體(antibody)所辨識，而免疫抗原(immunogen)則是指一個抗原，它本身即具有刺激淋巴細胞產生抗體的能力，所以抗原不必然是免疫抗原。不完全抗原(hapten，如dinitrophenol, DNP)是一個抗原但不是免疫抗原(immunogen)，因為它單獨不能刺激淋巴細胞產生anti-DNP抗体，它必須借助攜帶者(carrier)之幫忙，才能產生anti-DNP抗体，所以又稱做不完全抗原。

一個化合物要成為好的免疫抗原(immunogen)，須有下列條件：

1. 它必須被免疫系統認為是一個外來者(non-self)，而且有淋巴細胞能辨識(recognize) 它。
2. 它的分子量通常要大於10,000，分子量越大越複雜，越容易成為好的抗原。
3. 蛋白質是一個好的抗原，核酸(nucleic acid)或脂質(lipid)不是好的抗原。
4. 抗原決定位可接觸性(accessibility of the epitope)，抗原決定位一定要能被 B, T-細胞或抗體看得見，比如抗原一定要能被吞噬後處理，透過抗原呈獻作用才能刺激免疫反應。

根據上面的定義，二型膠原蛋白可以說是一個好的免疫抗原．

B細胞

B細胞的命名由來是因為在一種鳥類器官Bursa of Fabricius發現的，而B細胞是在骨髓細胞Bone marrow成熟，剛好都是B開頭的英文．B細胞也屬於淋巴細胞的一種．

B細胞和T細胞最大不同的地方在於，B細胞可以直接辨識抗原，B-細胞上辨認抗原的構造是細胞膜上的IgM或IgD，構成所謂B-細胞抗原接受体而T細胞只能夠辨識已處理過的抗原片斷分子．

當B細胞在淋巴結遇上其專一性的抗原時，便會被激活成為可以分泌抗體的漿細胞，這些漿細胞會產生大量的抗體去與抗原結合，使抗原失去感染力或喪失毒性，也就是中和作用。B細胞同樣的也必須通過細胞選擇的項目，他們也不能對自身的抗原產生反應。會與自體細胞產生反應的B細胞會走向細胞程序性死亡或被遲鈍化以使其對自體細胞產生耐受性，或者透過受器修改的過程，以拯救會對自體細胞有反應的B細胞。

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T細胞

T細胞是在胸腺(thymus)分化成熟的細胞，稱來自胸腺的細胞(thymus-derived lymphocytes, T-cells)，T細胞和B細胞都是一種淋巴細胞，B細胞可以直接辨識抗原，而T細胞只能辨識其他細胞表現的抗原．

T細胞可分為助手型細胞(T Helper)和調節型T細胞(regulatory T cell)又稱抑制型T細胞(suppressor T cell)，又可分為Th1和Th2，Th1會分泌第一類細胞激素，例如IL-2和干擾素γ(IFN-γ)，TNF-β，促進cell-mediated immunity、產生延遲過敏反應、其功能與第一型糖尿病（IDDM）、延遲型過敏反應（DTH）、關節炎等自體免疫疾病有關，屬於細胞免疫反應。

Th2則會分泌IL-4和IL-13促進B細胞分泌IgG和IgE；分泌TGF-β、IL-5、IL-6、IL-10促進Mast cell細胞分泌IgA；分泌IL-5促進eosinophil活化，可增加漿細胞產生IgA抗體；分泌IL-6、IL-10引發急性期蛋白

Th2與氣喘、過敏及自體免疫心肌炎有關，屬於體液免疫反應。這兩種Th細胞互相影響，Th1能調節Th2的活性；相對地，Th2會抑制Th1的活性。如果體內的Th2的活性過高，就會引發過敏問題。Th1活性高的話就會引起自體免疫反應

Th1分泌的 IFN-γ可以抑制Th2的活性；而Th2分泌的IL-10也可以抑制Th1的活性

許多的疾病都是因為Th1和Th2不平衡所造成的,例如B型肝炎如果Th1過高的話可能嚴重造成死亡；SARs也類似這樣的情況，如果Th1高就表現SARs的症狀，Th2高的話則表現出一般的URI症狀．所以不管任何情況保持Th1和Th2的平衡是一件非常重要的事情，而使用特殊的抗原來刺激就可以達到這樣的效果．

調節型T細胞(Treg cell)可以抑制Th1和Th2的活性，有點類似身體的迴饋抑制作用，Treg cell可以被特異性的抗原(例如二型膠原蛋白)誘導，產生耐受性作用．

每一種T細胞有它特定的功能及特定的 CD標幟，如 Th1/ Th2 為 CD4+陽性，殺手T細胞為 CD8+陽性．T細胞受体看到的抗原是抗原決定位(epitope) 和主要組織相容抗原(MHC)連接在一起，CD4+ Th看MHC classII；CD8+ Tc 看MHC class I。

打入體內的抗原，絕大部份都被分解掉，只有 ＜1％的抗原透過抗原呈獻作用 參與免疫反應，所以抗原的呈現是免疫反應的速率決定步驟，所謂抗原的處理是指巨噬細胞(macrophage)將抗原吞噬進入吞噬溶酷体(phagolysosome)，分解成片斷，其中某特定的片斷（即epitope）再和MHC classII結合，這種胜肽和MHC的連結(peptide/MHC)和T-細胞上的T-細胞受体(TCR)作用，就能刺激T-細胞活化。

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骨髓系統

在骨髓系統裡面，擔任免疫作用的有單核血球(monocytes)/巨噬細胞(macrophages)和多形核白血球(polymorphonuclear granulocyte)包括中性球(neutrophils)，嗜鹼白血球(basophils)，和嗜伊紅血球(eosinophils)。

淋巴系統

淋巴系統在身體裡面主要有三種功能

1. 回收由微血管滲到組織間隙的液體，並導流到血液中。
2. 可將已消化的脂肪運到血管中。
3. 可產生淋巴球、抗體，來防禦人體。

跟免疫相關的主要有三種細胞，T細胞，B細胞和自然殺手細胞(NK cells)；前面兩種細胞是跟後天免疫有關的，後面一種是跟先天免疫有關．

溶菌酶Lysozyme

溶菌酶顧名思義，就是專門用來對付細菌的，英文稱為Lysozyme，溶菌酶是一個分子量為14.4 kDa的酵素，它能夠輕易的破壞細菌的細胞壁；在人體中，溶菌酶在細胞分泌液，如唾液、眼淚以及其他一些體液中廣泛存在；也存在於粒細胞中的細胞質顆粒體中。此外，蛋清中也有大量的溶菌酶。 溶菌酶在先天免疫的角色中是扮演第一線防禦機制的。

溶菌酶會結合到細菌表面，減少細菌的負電荷並協助對細菌的吞噬作用。換言之，溶菌酶使得吞噬性白血球能更容易地吞噬細菌。溶菌酶在那些適宜細菌生長的部位起保護作用。存在於雞蛋清的溶菌酶，它可以保護雞蛋中為雞胚生長發育提供營養的蛋白質和脂類。我們的眼淚和鼻粘液中就含有溶菌酶，它幫助身體表面組織抵抗感染。

溶菌酶也曾在發現抗生素的過程中出了一點力；佛萊明在尋找抗生素的過程中向細菌培養物中加入所有想的到的物質，但是都不成功。一天，他患了感冒，就把一滴鼻粘液滴到培養物中，結果鼻粘液竟然殺死了周圍的細菌（這正是我們自身抗感染的天然屏障之一）。但是溶菌酶分子太大不能在細胞間運輸，只能在局部起作用，故不能作為藥物廣泛使用。

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干擾素

干擾素Interferon是一種蛋白質，當人體在遇到病毒侵入時，會自動產生干擾素。它是人體內對抗病毒入侵的最快反應部隊，和巨噬細胞，殺手細胞同屬於先天免疫的部分，當體內干擾素製造不足時，會增加疾病感染的嚴重性。干擾素主要分成三大種類：α、β、γ。這其中於癌症免疫治療領域中，最受重視的當屬α–interferon。

免疫調節功能：

• 干擾素可調節輔助性T細胞(Th cell)及抑制性T細胞(Treg Cell)增加免疫系統毒性T細胞對感染細胞的確認，並予以殲滅。
• 干擾素可以影響第一型主要組織配合複合體在肝細胞的表現，進而促使殺手型T細胞對病毒抗原的成功辨認及反應。
• 干擾素可增進自然殺手細胞的活性並加強吞噬細胞的吞噬作用。

抗病毒作用：

干擾素與細胞表面接受器接觸後，刺激細胞產生2¢-5¢-oligoadenylate synthetase、ds RNA-dependent protein kinase、 MX protein等。這些產物會抑制病毒蛋白的合成、抑制病毒核酸密碼的轉錄及分解病毒RNA的核酸。

 

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