標靶治療在風濕性關節炎的應用

類風濕性關節炎是 一種慢性發炎性的關節疾病，在台灣的盛行率大概是1%。病人以女性居多，大約是男性的3倍。它的臨床症狀是雙側性關節發炎，一開始大都發生在手、腕、膝、 足等四肢關節(嚴重時也會影響頸椎關節) ，產生熱、腫、痛及僵硬感。病程一久，就會造成關節的變形、嚴重的疼痛與肢體的失能，對病人的生活品質產生巨大的影響。尤其這種疾病好發於30-50歲的 壯年期(約80%)，對於個人、家庭和社會造成經濟上的負擔。

除了傳統的藥物療法以外，有另外一種免疫療法，則是口服耐受性療法，又稱為黏膜疫苗。它的原理是利用腸胃道黏膜反應的特性，腸胃道是消化系統，每天必須面對各式各樣的外來物質，包括食物或是微生物。免疫系統的第一要件，就是分辨敵友的能力，也就是打擊有害的物質，然而，更重要的是容忍無害的物質。

大家可以想像，如果我們的免疫系統不能容忍任何外來的物質，包括食物的話，我們只要一吃東西，就會引起上吐下瀉的腸胃炎，那我們就會餓死了。因此這 個機制，對人類的生存是很重要的，免疫學家把它稱為口服耐受性。也就是說，無害的物質經由口腔進入腸道黏膜，與身體的免疫系統接觸，免疫系統可以認識它是 無害的，而容忍它，不加以攻擊。這個現象早在1911年就被發現了，免疫學家發現如果先餵食小鼠卵蛋白，在用卵蛋白誘發小鼠過敏，小鼠比較不會產生急性過 敏反應(anaphylaxis)。然而，一直要到1970年代，我們對於T細胞免疫比較清楚之後，這個現象才被大量的研究。

口服耐受性的產生，主要是腸道黏膜的免疫系統接受到無害的物質後，會產生認識該物質的抗原特異性調節型T細胞(antigen-specific regulatory T cell) ，這種調節型T細胞，會分泌出TGF-β以及IL-10這類抑制性的細胞激素，這些激素會抑制Th1細胞的活化，使免疫系統不產生發炎性的免疫反應。

例如當我們晚上吃下一客頂級牛排，當牛肉蛋白進入腸胃道中與黏膜的免疫系統接觸，抗原呈現細胞(antigen presenting cell)就會將牛肉蛋白呈現給免疫系統中，認識牛肉蛋白的調節型T細胞，這種調節型T細胞就會被活化而分泌出TGF-β以及IL-10 ，這些抑制性的細胞激素就會抑制鄰近其他發炎性T細胞的活性，使它不去攻擊牛肉蛋白，而不會引起一連串的發炎反應。這樣你就可以享受一頓愉快的晚餐，而不 會鬧肚子了。免疫學家稱這種具有特異性的免疫抑制反應為近鄰抑制 (by-stander suppression)。

由於腸道黏膜免疫系統的這種特性，許多學者都對口服耐受性產生極高的興趣。因為目前許多免疫性的疾病像是過敏、自體免疫(類風濕性關節炎、多發性硬 化症、第一型糖尿病等免疫系統過於亢進的疾病，醫界與學界都束手無策。如果能夠利用口服耐受性，將特定的抗原經由口服方式，刺激腸道黏膜的免疫系統，來調 節亢進的免疫反應，就能夠徹底地治療這類疾病。

這種想法是很符合科學邏輯的，在許多的動物實驗中也證明有它的效果，例如過敏性腦脊髓炎、糖尿病、重症肌無力，當然還有二型膠原蛋白所引起的類風濕 性關節炎。這個動物實驗的機轉是餵食關節炎老鼠萃取自雞的二型膠原蛋白後，二型膠原蛋白在腸道黏膜中，透過抗原呈現細胞(antigen presenting cell)活化認識二型膠原蛋白的調節型T細胞。這些調節型T細胞會對它周圍的認識二型膠原蛋白的發炎型T細胞產生鄰近抑制，使認識二型膠原蛋白的發炎型 T細胞不活化。所以當這些不活化的發炎型T細胞從腸道移動到淋巴組織中，並隨著血流，來到關節組織中也不會去攻擊關節中的二型膠原蛋白，關節自然就不會發 炎。

不幸的是，同樣的方法在人體臨床試驗中所得到的效果，就不那麼明顯了。免疫學家檢討其中的原因，發現腸道中的菌叢環境決定了口服耐受性的效果。為什 麼腸道菌叢對於口服耐受性的效果佔有決定性的地位呢?主要有兩個原因，第一個是腸道中的菌叢決定了腸道免疫系統的微環境 (microenviroment)。這個道理很容易以理解，如果我們的腸道中充滿了壞菌，腸道免疫系統必須全力備戰，這時候腸道系統中就會充滿了磨刀霍 霍發炎性T細胞，它們拼命的製造發炎的細胞激素，像是IL-1或是IL-6，有了這些堅強的戰力，我們才能免於壞菌的侵襲。相對的，在這種烽火連天的戰場 上，擔任和平使者調節型T細胞，可就沒有出場的機會了，所以也就很難引起口服耐受性的免疫反應。另一個原因是，當腸道內因為壞菌太多，而導致慢性發炎，往 往會影響正常的腸胃道消化吸收功能，這樣也會影響抗原的呈現，因為抗原必須被適當的消化分解，才能被抗原呈現細胞呈現給免疫系統，如此也會影響口服耐受性 的效果。

因此免疫學家進一步改良口服耐受性療法，而將目前最新的關節炎免疫療法稱為免疫特異性標靶療法(immuno-specific target therapy)。這個方法徹底改善口服耐受性療法的缺點，大大的提升了治療風濕性關節炎的效果。這個療法的優點是利用益生菌來改善患者的腸道菌叢，因為 益生菌是長期與人體共生的有益菌，所以人體的免疫系統能夠認識它，產生調節型T細胞，對它產生免疫寬容。因此如果腸道中的益生菌是優勢菌叢，它就能使腸道 的免疫環境充滿抑制型的細胞激素(TGF-β及IL-10) ，製造出一個平和的免疫微環境。如果這時候再口服二型膠元蛋白就比較容易產生免疫耐受性，產生二型膠原蛋白特異性調節型T細胞，這些T細胞就會抑制二型膠原蛋白特異性發炎型T細胞的活化，使它不去攻擊關節的組織，關節的發炎就會緩解。

許多研究顯示Lactobacillus reuteri這種益生菌能夠刺激腸胃道免疫系統，產生最高量的IL-10。臨床上也發現它對於關節炎的病患有症狀緩解的效果，因此目前這株乳酸菌是進行免疫特異性標靶療法的首選．

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二型膠原蛋白在類風濕性關節炎的應用

膠原蛋白存在於我們身體的很多地方，但是不同的器官有不同的膠原蛋白，而這些膠原蛋白依聚合結構或相關結構特徵可分成四大類十五型：
第一類：形成纖維之膠原蛋白(collagens that form fibrils)：typeⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和XI。

第二類：形成類似網狀結構之膠原蛋白(collagens that form network-like structures)：type IV和VIII。

第三類：含斷續三股螺旋之纖維相關膠原蛋白(Fibril-AssociatedCollagens with Interrupted Triple Helices；FACITs)：包含type IX、XII、XIV、XVI

第四類：珠狀細絲之膠原蛋白(collagen that forms beaded filaments)：例type V等等..。

其中第二型的膠原蛋白又稱為N型膠原蛋白，

目前所知道的關節特異性抗原存在於關節軟骨中，包括膠原蛋白第二型(CII )、第九型(CIX)、第十一型(CXI) 和非膠原性蛋白質如aggrecan 和cartilage oligmeric protein(COMP)。其中膠原蛋白第二型的CII、第九型的CIX和aggrecan己知可於動物模式中誘發關節炎，其中又以第二型的CII最被 廣泛使用。

第二型的膠原蛋白CⅡ亦是軟骨中存在量最多的蛋白質。 第二型的膠原蛋白CII顯示在類風濕關節炎(rheumatoid arthritis , RA)上的病原角色，例如自身性第二型的膠原蛋白CII自體抗體可在RA 病患的血清、滑膜液(synoval fluid)和軟骨中被發現，甚至從RA 病患血清中分離得到第二型的膠原蛋白CII抗體。顯示CII是一個主要的自體免疫成分

1993年哈佛大學David E. Trentham於「科學」雜誌(Science)發表嚴重類風溼性關節炎患者(60位)在使用雞二型膠原蛋白三個月後，竟可以顯著改善雞的症狀與嚴重 度，而且無任何副作用，開啟了使用二型膠原用於類風溼性關節炎的輔助療法上。這樣的作用機轉就是免疫學上為人熟知之口服免疫耐受作用（Oral Tolerization），吸收過程為二型膠原蛋白經過胃，被小腸淋巴(Peyer’s Patches)識別後，使免疫系統產生”耐受”認同作用，直達軟骨組織，快速修復軟骨，消除關節的疼痛、腫脹、僵硬、無力感、有響聲、骨質增生、骨刺、 五十肩、網球肘等。

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類風濕性關節炎的飲食療法

許多慢性病患者，例如糖尿病患者都會非常重視飲食控制，當然類風濕性關節炎的患者也會重視飲食，那這些病患該怎麼從日常生活中來控制飲食呢?

建議病患一定要均衡飲食，五穀雜糧、蛋、奶、魚、肉、蔬果等都要攝取，這樣身體才有充足的營養與抵抗力，因為類風濕性關節炎是一種慢性發炎，容易導 致貧血與骨質流失，應該多多攝取鈣質與維生素D，必要時，應提早做骨質密度檢查，對於任何坊間增強抵抗力或舒筋活骨的食補或藥補，請詢問過醫師以後，再針 對個人體質做判斷，請勿自行服用以免病情惡化。

類風濕性關節炎的診斷與治療

類風濕性關節炎在我們上一篇文章做了簡單的介紹，這一篇我們要介紹關於風濕性關節炎的診斷與治療；典型的臨床表徵有兩側對稱性關節炎、晨僵、再加上全身性症狀，例如：倦怠、無力、體重下降、口乾、眼乾、家族病史等，再佐以驗室檢查和Ｘ光片，可以得到一個綜合的判斷。

1987年美國風濕病醫學會所定的診斷標準如下：（7點裡面要多於4點，才符合RA診斷，而且其中前4點要超過6星期以上）但仍建議求助專科醫師，勿自行判斷服藥。

1. 關節在早晨起床時，會有僵硬的感覺，超過一小時活動時間之後，僵硬的感覺會逐漸消失。
2. 超過3個關節慢性發炎。
3. 侵犯手部關節
4. 對稱性侵犯
5. 在皮膚的表面會出現小結節
6. 在血液中可發現一種自體抗體—類風濕因子
7. 在Ｘ光片可發現關節骨骼的侵蝕

類風濕性關節炎的治療

類風濕性關節炎的治療必須要符合能減輕疼痛，降低發炎，保護關節結構，維持正常功能，控制全身性狀這幾項要求。

類風濕性關節炎的治療除了常見的NSAIDs(非類固醇止痛劑)以外，也會用到類固醇來治療，而類固醇通常用在以下幾種情形

1. 高劑量短期療法，可用於氣喘、免疫疾病之急性發作。
2. 脈衝式療法：每月注射三劑超高劑量類固醇，每次療程從數月至一年不等。
3. 結合療法：結合其他免疫調控藥物，目的在於加強療效，降低類固醇劑量。而且在類風濕關節炎的治療上，免疫調控藥物更是不可或缺的治療，用以改變疾病惡化、關節變形的命運。
4. 架橋療法：類風濕關節炎要使用免疫調控藥物來治療，但它們開始真正起作用的時間往往曠日費時，須一至數月時間。於是就需要用類固醇來填補銜接這段空檔，故稱為架橋療法。

另外還有改變病情藥物(Disease-modifying anti-rheumatic drugs，簡稱DMARD)

由於此類藥品它們出現副作用的時間較慢，又稱為慢性作用藥物(SAARDS Slow-Actionanti-rheumatic drugs)。以往是在於NSAID治療無效之後才使用，所以又稱為第二線用藥，但由目前的許多臨床證據顯示，早期使用DMARD，可以防止關節破壞的日益加重，所以很多醫學專家已不再視之為第二線用藥，而是在病情一診斷就使用了， 這些藥物包括：奎寧類 金製劑 D-penicillamime Sulfasalazine；Azathioprine Leflumide Cyclosporine 環孢靈 Cyclophosphamide；Etanercept Infliximab Methotrexate甲氨蝶呤(MTX)；MMPI(matrix metalloproteinase inhibitor)

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類風濕性關節炎

類風濕關節炎(Rheumatoid Arthritis簡稱RA)是一種原因不明的多器官性疾病，而且以對稱性的侵犯周邊關節，造成滑囊膜發炎為主要特徵。滑囊膜的持續發炎會引起軟骨破壞和 骨頭侵蝕，使得關節結構受損，變形。和一般的退化性關節炎不同，因為類風濕性關節炎跟免疫有關，所以類風濕性關節炎的治療要從免疫著手。

類風濕性關節炎之所以難治，是因為目前對於類風濕性關節炎確實的病因還不清楚，有可能是帶著遺傳基因的病患得到了某種感染所導致的，可能的感染原有黴漿菌，結核菌，或是病毒。這些病菌可能在滑囊膜造成慢性的感染，引起身體自發的免疫反應，但是因為外來抗原和關節組織長的很像，原本應該清除抗原的免疫反應誤攻擊關節組織，造成發炎。也有另外的可能性是有些葡萄球菌，鏈球菌和黴漿菌會製造超級抗原(superantigen)，它和HLA-DR分子及T細胞受體結合，誘發免疫反應。

類風濕性關節炎的臨床症狀
初期約有10％的人是以急性多發性關節炎、關節疼痛來表現，多伴隨有全身性症狀，包括發燒、淋巴腺腫大或脾臟腫大，有大約1/3的病人起始是以局限在一個 或數個關節炎，約有2/3的病人起初只有一些不典型的不適，例如：疲倦、噁心、全身無力、骨頭肌肉隱隱作痛．之後才出現滑囊膜發炎。

在關節處最常見的症狀是疼痛，在活動時會加劇。患者的關節僵硬則出現於長期間不活動之後，例如：清晨剛睡醒時。滑囊膜發炎會造成關節腫脹、壓痛、活 動不良、典型的侵犯關節是在手腕。早期的手肘侵犯會引起伸屈不良，膝關節侵犯則易引起慢性關節積液。腳部、腳踝也會受侵犯，脊椎則易侵犯頸椎，嚴重的話會 引起第1、2節頸椎半脫臼、壓迫脊柱神經。

類風濕性關節炎也會侵襲其他的器官，例如眼睛會造成乾眼症或者鞏膜炎。也可能侵襲肺部造成動脈炎併肺動脈高壓、細支氣管炎、肺部結節，肺間值纖維 化，肋膜炎，肺炎。 也可能侵犯心臟造成心包膜炎、心肌炎、心內膜發炎等，多與心血管炎或肉芽組織增生有關。 還可能造成血管炎和類風濕結。

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