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克隆氏症Crohn’s disease

克隆氏症是一種能影響消化道任何一個部位的炎症,和免疫有關係;和潰瘍性結腸炎都是發炎性腸道疾病,其特殊的地方在於復發,克隆氏症,可以侵犯由口腔以至肛門,都有可能因而發炎,但一般以小腸末端叫「迴腸」的地方最常受影響。

受克隆氏症影響的腸臟會因發炎腫脹而引發腹痛,是最常見及最先出現的病徵;而發炎又會令腸臟潰瘍以致出血,未能及時治療的話,病人會貧血;腸臟潰瘍也會令受影響的部位結痂而慢慢收窄,出現腸塞。患者會因病消瘦,數月間可達10多20磅。

克隆氏症一般發病年齡大約20至30歲。患者初期可以進行藥物治療,較嚴重則須切除部份腸道,更可能須於腹部進行造口手術,以人工造口進行排便。

由於克隆氏症一般會影響迴腸末端,會影響維生素B12的吸收,所以病人一般都同時患有維生素B12缺乏症。

目前醫界不清楚此病真正的成因,只知道可能跟免疫有關,儘管此症暫時沒有根治方法,但可以透過藥物(類固醇或者Sulphasalazine,Mesalamine)控制病情及以外科手術,治療各種併發症;患者若謹慎留意身體變化,及早確診及治理,可以減少克隆氏症對患者生活的影響。

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乾癬症Psoriasis

乾癬症是一種免疫介導的發炎性疾病,並不是因為細菌或者黴菌感染,所以並不會傳染;又稱為牛皮癬,是一種很特殊的皮膚病,大部份的乾癬,好發於頭皮、四肢伸側、軀幹等部位,稱做尋常性乾癬,外觀上可看到一個個、大小 不一、境界顯明的紅色斑塊,有時融合而成一大片,上面覆蓋著銀白色的鱗屑,如果用力搔抓,就會出現點狀的出血,稱為Auspitzs現象,就是乾癬的特徵。

乾癬由於外觀很像一般癬的特徵,所以許多人都誤把它當做是癬的一種,亂擦治癬藥膏,其實這樣是不對的。其實乾癬和癬完全不同,一般的癬是指黴菌感染,大都會癢,而且會傳染。乾癬則不同,並不會太癢,做檢查也找不到任何的黴菌。

乾癬和一般免疫的疾病相同,都是在某種情況下才表現出來。最常見的原因是外傷,在皮膚受過傷的部位,極易產生新的乾癬,醫學上叫作Koebners現象,這也是乾癬的特徵之一。其次是感冒、喉嚨發炎等感染性的疾病,由於會有全身性的不舒適,也常使得乾癬長得更多。外來的壓力加上睡眠不足或者是太勞累,都會使乾癬的病況益形惡化。

有人讓病人使用副腎皮質素(類固醇),可以讓病症很快地消失,但是等藥效一過,乾癬馬上復發,變得比之前更嚴重。所以不建議使用類固醇來治療。

乾癬並不是絕症,只要遵從醫師的指示,病狀都可以被良好的控制下來,並非一般人說的是絕症

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標靶治療在風濕性關節炎的應用

類風濕性關節炎是 一種慢性發炎性的關節疾病,在台灣的盛行率大概是1%。病人以女性居多,大約是男性的3倍。它的臨床症狀是雙側性關節發炎,一開始大都發生在手、腕、膝、 足等四肢關節(嚴重時也會影響頸椎關節) ,產生熱、腫、痛及僵硬感。病程一久,就會造成關節的變形、嚴重的疼痛與肢體的失能,對病人的生活品質產生巨大的影響。尤其這種疾病好發於30-50歲的 壯年期(約80%),對於個人、家庭和社會造成經濟上的負擔。

除了傳統的藥物療法以外,有另外一種免疫療法,則是口服耐受性療法,又稱為黏膜疫苗。它的原理是利用腸胃道黏膜反應的特性,腸胃道是消化系統,每天必須面對各式各樣的外來物質,包括食物或是微生物。免疫系統的第一要件,就是分辨敵友的能力,也就是打擊有害的物質,然而,更重要的是容忍無害的物質。

大家可以想像,如果我們的免疫系統不能容忍任何外來的物質,包括食物的話,我們只要一吃東西,就會引起上吐下瀉的腸胃炎,那我們就會餓死了。因此這 個機制,對人類的生存是很重要的,免疫學家把它稱為口服耐受性。也就是說,無害的物質經由口腔進入腸道黏膜,與身體的免疫系統接觸,免疫系統可以認識它是 無害的,而容忍它,不加以攻擊。這個現象早在1911年就被發現了,免疫學家發現如果先餵食小鼠卵蛋白,在用卵蛋白誘發小鼠過敏,小鼠比較不會產生急性過 敏反應(anaphylaxis)。然而,一直要到1970年代,我們對於T細胞免疫比較清楚之後,這個現象才被大量的研究。

口服耐受性的產生,主要是腸道黏膜的免疫系統接受到無害的物質後,會產生認識該物質的抗原特異性調節型T細胞(antigen-specific regulatory T cell) ,這種調節型T細胞,會分泌出TGF-β以及IL-10這類抑制性的細胞激素,這些激素會抑制Th1細胞的活化,使免疫系統不產生發炎性的免疫反應。

例如當我們晚上吃下一客頂級牛排,當牛肉蛋白進入腸胃道中與黏膜的免疫系統接觸,抗原呈現細胞(antigen presenting cell)就會將牛肉蛋白呈現給免疫系統中,認識牛肉蛋白的調節型T細胞,這種調節型T細胞就會被活化而分泌出TGF-β以及IL-10 ,這些抑制性的細胞激素就會抑制鄰近其他發炎性T細胞的活性,使它不去攻擊牛肉蛋白,而不會引起一連串的發炎反應。這樣你就可以享受一頓愉快的晚餐,而不 會鬧肚子了。免疫學家稱這種具有特異性的免疫抑制反應為近鄰抑制 (by-stander suppression)。

由於腸道黏膜免疫系統的這種特性,許多學者都對口服耐受性產生極高的興趣。因為目前許多免疫性的疾病像是過敏、自體免疫(類風濕性關節炎、多發性硬 化症、第一型糖尿病等免疫系統過於亢進的疾病,醫界與學界都束手無策。如果能夠利用口服耐受性,將特定的抗原經由口服方式,刺激腸道黏膜的免疫系統,來調 節亢進的免疫反應,就能夠徹底地治療這類疾病。

這種想法是很符合科學邏輯的,在許多的動物實驗中也證明有它的效果,例如過敏性腦脊髓炎、糖尿病、重症肌無力,當然還有二型膠原蛋白所引起的類風濕 性關節炎。這個動物實驗的機轉是餵食關節炎老鼠萃取自雞的二型膠原蛋白後,二型膠原蛋白在腸道黏膜中,透過抗原呈現細胞(antigen presenting cell)活化認識二型膠原蛋白的調節型T細胞。這些調節型T細胞會對它周圍的認識二型膠原蛋白的發炎型T細胞產生鄰近抑制,使認識二型膠原蛋白的發炎型 T細胞不活化。所以當這些不活化的發炎型T細胞從腸道移動到淋巴組織中,並隨著血流,來到關節組織中也不會去攻擊關節中的二型膠原蛋白,關節自然就不會發 炎。

不幸的是,同樣的方法在人體臨床試驗中所得到的效果,就不那麼明顯了。免疫學家檢討其中的原因,發現腸道中的菌叢環境決定了口服耐受性的效果。為什 麼腸道菌叢對於口服耐受性的效果佔有決定性的地位呢?主要有兩個原因,第一個是腸道中的菌叢決定了腸道免疫系統的微環境 (microenviroment)。這個道理很容易以理解,如果我們的腸道中充滿了壞菌,腸道免疫系統必須全力備戰,這時候腸道系統中就會充滿了磨刀霍 霍發炎性T細胞,它們拼命的製造發炎的細胞激素,像是IL-1或是IL-6,有了這些堅強的戰力,我們才能免於壞菌的侵襲。相對的,在這種烽火連天的戰場 上,擔任和平使者調節型T細胞,可就沒有出場的機會了,所以也就很難引起口服耐受性的免疫反應。另一個原因是,當腸道內因為壞菌太多,而導致慢性發炎,往 往會影響正常的腸胃道消化吸收功能,這樣也會影響抗原的呈現,因為抗原必須被適當的消化分解,才能被抗原呈現細胞呈現給免疫系統,如此也會影響口服耐受性 的效果。

因此免疫學家進一步改良口服耐受性療法,而將目前最新的關節炎免疫療法稱為免疫特異性標靶療法(immuno-specific target therapy)。這個方法徹底改善口服耐受性療法的缺點,大大的提升了治療風濕性關節炎的效果。這個療法的優點是利用益生菌來改善患者的腸道菌叢,因為 益生菌是長期與人體共生的有益菌,所以人體的免疫系統能夠認識它,產生調節型T細胞,對它產生免疫寬容。因此如果腸道中的益生菌是優勢菌叢,它就能使腸道 的免疫環境充滿抑制型的細胞激素(TGF-β及IL-10) ,製造出一個平和的免疫微環境。如果這時候再口服二型膠元蛋白就比較容易產生免疫耐受性,產生二型膠原蛋白特異性調節型T細胞,這些T細胞就會抑制二型膠原蛋白特異性發炎型T細胞的活化,使它不去攻擊關節的組織,關節的發炎就會緩解。

許多研究顯示Lactobacillus reuteri這種益生菌能夠刺激腸胃道免疫系統,產生最高量的IL-10。臨床上也發現它對於關節炎的病患有症狀緩解的效果,因此目前這株乳酸菌是進行免疫特異性標靶療法的首選.

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口服免疫耐受作用

口服免疫耐受作用牽涉到兩種免疫機制有關,就是“旁路抑制”和“抗原介導免疫抑制”。身體在攝入抗原以後,例如二型膠原蛋白,這兩種免疫機制單獨或共同產生了“口服免疫耐受作用”。

抗原是決定是否誘發免疫機制類型的主要因素:

A.攝入小劑量抗原時,產生由調節性T細胞介導的免疫耐受反應,此屬旁路抑制,是主動抑制,如每天每次只能攝入少量的二型膠原;

B.攝入大劑量抗原時,誘發產生抗原介導的免疫耐受反應,此屬被動抑制,如每天兩次攝入相對大量的二型膠原。兩種不同的口服免疫耐受機制並不是彼此孤立的,而是相互結合的,只有“少吃多餐”,才能較好地產生“口服免疫耐受作用。

一、旁路抑制(Bystander suppression):是由小劑量口服抗原,通過腸道引發調節性T細胞產生免疫反應形成的。攜帶特異抗原的調節性T細胞從腸道遷移到淋巴器官,再進入 血液循環系統,一旦遭遇和識別到相同或類似的病變組織抗原,調節性T細胞受到刺激並分泌抑制型細胞因數,比如TGF-β和細胞介素-2或細胞介素-10, 這些細胞因數反過來作用於活性輔助性T細胞(Th1),抑制其活性,減輕免疫系統對關節組織的攻擊,緩解炎症反應,使多年來患者難以忍受的關節疼痛、僵 硬、變形等症狀得到明顯改善。這個過程就是公認的“旁路抑制”。
進一步而言,由於免疫耐受抗原具有誘導產生調節性T細胞並刺激它們在病變部位產生抑制型細胞因數的功能,同時,免疫耐受抗原無需與活化輔助性T細胞的抗原 結構完全相同,它們只要定位在靶組織的炎症抗原周圍即可發揮有效的作用。因此,補充二型膠原一方面可以通過免疫抑制減輕炎症反應,另一方面可直接補充修復 關節損傷所需的骨膠原等結構成份,使關節病變和關節磨擦導致骨膠原缺少而產生的嘎嘎作響等症狀得到明顯的改善。已有證據表明“旁路抑制”是自身免疫系統疾 病“口服免疫耐受作用”的主要機制,口服抗原攝入24-48小時後,小腸淋巴中就可發現調節性T細胞。

二、抗原介導的免疫抑制(antigen-mediated immunological depression):這是高劑量口服抗原引發的免疫活性輔助性T細胞功能的無應答和麻痹狀態。在這種狀態下,輔助性T細胞失去了對特異性抗原的反應能 力,當口服抗原劑量足夠高時,這一機制可以幫助減輕與自身免疫性疾病有關的關節炎症反應 。

二型膠原蛋白在類風濕性關節炎的應用

膠原蛋白存在於我們身體的很多地方,但是不同的器官有不同的膠原蛋白,而這些膠原蛋白依聚合結構或相關結構特徵可分成四大類十五型:
第一類:形成纖維之膠原蛋白(collagens that form fibrils):typeⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和XI。

第二類:形成類似網狀結構之膠原蛋白(collagens that form network-like structures):type IV和VIII。

第三類:含斷續三股螺旋之纖維相關膠原蛋白(Fibril-AssociatedCollagens with Interrupted Triple Helices;FACITs):包含type IX、XII、XIV、XVI

第四類:珠狀細絲之膠原蛋白(collagen that forms beaded filaments):例type V等等..。

其中第二型的膠原蛋白又稱為N型膠原蛋白,

目前所知道的關節特異性抗原存在於關節軟骨中,包括膠原蛋白第二型(CII )、第九型(CIX)、第十一型(CXI) 和非膠原性蛋白質如aggrecan 和cartilage oligmeric protein(COMP)。其中膠原蛋白第二型的CII、第九型的CIX和aggrecan己知可於動物模式中誘發關節炎,其中又以第二型的CII最被 廣泛使用。

第二型的膠原蛋白CⅡ亦是軟骨中存在量最多的蛋白質。 第二型的膠原蛋白CII顯示在類風濕關節炎(rheumatoid arthritis , RA)上的病原角色,例如自身性第二型的膠原蛋白CII自體抗體可在RA 病患的血清、滑膜液(synoval fluid)和軟骨中被發現,甚至從RA 病患血清中分離得到第二型的膠原蛋白CII抗體。顯示CII是一個主要的自體免疫成分

1993年哈佛大學David E. Trentham於「科學」雜誌(Science)發表嚴重類風溼性關節炎患者(60位)在使用雞二型膠原蛋白三個月後,竟可以顯著改善雞的症狀與嚴重 度,而且無任何副作用,開啟了使用二型膠原用於類風溼性關節炎的輔助療法上。這樣的作用機轉就是免疫學上為人熟知之口服免疫耐受作用(Oral Tolerization),吸收過程為二型膠原蛋白經過胃,被小腸淋巴(Peyer’s Patches)識別後,使免疫系統產生”耐受”認同作用,直達軟骨組織,快速修復軟骨,消除關節的疼痛、腫脹、僵硬、無力感、有響聲、骨質增生、骨刺、 五十肩、網球肘等。

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